中國研究團隊合作,首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制

2019-10-22 15:27
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中國科學院上海營養與健康研究所-長征醫院聯合轉化醫學中心王躍祥研究員帶領其研究團隊,在國際上首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制,鑒定出位于22號染色體的主要抑癌基因,解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質瘤惡性進展的重要分子機制,提供了區分間質瘤惡性程度的分子標記物,為間質瘤的精準治療提供了實驗依據。該轉化醫學研究成果于2019年10月22日在國際學術期刊Proc Natl Acad Sci USA(《美國科學院院刊》)在線發表。
人類的惡性腫瘤依據病理學分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型,每一類型腫瘤都有其特定的癌癥基因。胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤,它的主要癌癥基因是一個名為KIT的癌基因,但早期間質瘤已經含有KIT基因的突變, 提示從早期間質瘤進展為晚期使人致死的間質瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。因此系統解析早期間質瘤進展為晚期間質瘤的分子機制對晚期間質瘤的治療和有效預防、延緩間質瘤的進展意義重大,但間質瘤獨特的生物學特性制約了癌癥相關驅動基因的研究。在國際上自間質瘤中細胞遺傳學改變被發現后,其遺傳學變化背后的生物學意義和醫學意義卻未見報道。
中科院上海營養與健康研究所博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥研究員指導下,在優化新型驅動基因發現的基礎上,通過進一步整合腫瘤驅動基因功能、分子機制和干預策略的研究方法,從生物學角度,建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位于22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5,證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞增殖和生長。這個蛋白正常發揮功能時,可以阻止間質瘤的生長。不幸的是,16.4%的胃腸道間質瘤患者中這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態,并且間質瘤惡性程度越高,該蛋白表達量越低。一系列體外、體內實驗表明,DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。目前在臨床工作中,治療胃腸道間質瘤的一線藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛(術名:伊馬替尼),格列衛顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期,但在臨床經常發現格列衛對間質瘤的治療效果存在個體差異,并且其背后的分子機制并未被解析。王躍祥團隊經過大量的研究工作,發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衛對間質瘤的治療效果。為了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效,團隊還進一步探究了這一蛋白的作用機理。并發現,另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能,且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。藥理學實驗表明,聯用依維莫司和格列衛對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用,即能產生1+1>2的效果。依維莫司可以恢復格列衛對DEPDC5失活的間質瘤患者的療效,提示DEPDC5缺陷的間質瘤患者應聯合使用mTOR抑制劑(如依維莫司)和格列衛等靶向藥,這或許將對未來的臨床應用實踐,具有重要價值的指導意義。
中科院上海營養與健康研究所博士研究生龐裕智、謝飛飛,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院曹暉教授和復旦大學附屬腫瘤醫院王春萌教授為該論文的共同第一作者,王躍祥研究員為主要通訊作者(Lead Contact), 哈佛大學醫學院喬納森·弗萊徹(Jonathan Fletcher)教授為共同通訊作者。該項研究也得到了海軍軍醫大學附屬長征醫院王林輝教授、嘉興第一醫院何屹教授、中科院上海營養與健康研究所生物信息平臺黃濤博士、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院病理科沈艷瑩醫師的支持和幫助。
此項成果得到了國家自然科學基金、科技部國家重點研發計劃專項、上海市科委基礎重點項目、中國科學院項目等的支持,也得到了上海營養與健康研究所公共技術平臺、動物平臺,長征醫院轉化醫學平臺和華大基因的支持。


DEPDC5抑癌基因的失活促進胃腸道間質瘤惡性進展

(左):早期間質瘤中DEPDC5抑癌基因功能正常,腫瘤細胞的增殖能力有限

(中):晚期間質瘤中DEPDC5基因突變,抑癌功能喪失,腫瘤細胞的增殖能力顯著增強

(右):聯合應用mTOR抑制劑和KIT激酶抑制劑(如格列衛等)顯著抑制DEPDC5失活間質瘤的生長

來源:“中國科學院上海營養與健康研究所”微信公號


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